sábado, 1 de mayo de 2010

PKA

La Proteína Quinasa A (del inglés Protein Kinase A o más conocida como PKA) es parte de una familia de enzimas de las cuales su actividad es dependiente de la concentración de cAMP (Adenosin monofosfato cíclico) presente en la célula. La PKA es también conocida como una proteína quinasa dependiente de cAMP y tiene una infinidad de funciones en la célula, incluyendo la regulación del metabolismo de glicógeno, glucosa y lípidos. Esto es importante en la regulación del ciclo celular.
Mecanismo de activación: la PKA es una holoenzima (dos subunidades catalíticas y dos subunidades regulatorias). A bajas [cAMP], la holoenzima permanece intacta y las subunidades catalíticas permanecen unidas a las subunidades regulatorias. A altas [cAMP] (ej. luego de la activación de la proteína efectora Adenilato Ciclasa es activada por Ga-GTP luego de la activación de un receptor acoplado a proteína Gs y inhibición de la fosfodiesterasa que degrada cAMP) el cAMP se une a las subunidades regulatorias, y al unirse provoca un cambio conformacional en las subunidades regulatorias que van a soltar las subunidades catalíticas exponiendo así el sitio activo.

Mecanismo de catálisis: las subunidades catalíticas transfieren un grupo fosfato terminal del ATP a grupos ser o thr de proteínas sustratos. Esta fosforilación produce un cambio de la actividad del sustrato. Por ejemplo cuando se activa las PKA puede viajar a nucleo y fosforialar a CREB (del inglés cAMP Response Element-Binding) que es un factor de transcripción que se une a un motivo llamado CRE (del inglés cAMP response elements). CREB regula la trancripcción de genes c-fos, BDNF, Tirosina hidrosilasa y Neuropeptidos (Somatostatina,VGF, CRH, etc). Recientemente se ha descubierto la existencia de una actividad alternada de la PKA identificada en una única población de células estromales del hueso adulto. Estudios in vivo en ratones heterocigotos para el alelo nulo de la prkar1a (Prkar1a +/-), el receptor primario del cAMP y regulador de la actividad de la PKA, desarrollan lesiones en hueso que a sido derivado desde células ostogenicas que responden a cAMP y semejarse a displasia fibrosas. Las células originadas del área proximal de crecimiento de la placa de los huesos lesionados, expresan marcadores ostogenicos y muestran una alta actividad de PKA principalmente la tipo II (PKA-II). Perfiles de expresión genética confirman una naturaleza preosteoblastica de estas células pero también muestran una señal que ha incado una transición mesenquimal a epitelial y incremento de señal de Wnt. Por lo que una subpoblación especifica de células puede ser estimuladas en hueso adulto por PKA intercambiable y la subunidad catalítica activadas, anormal proliferación de estas células guía a lesiones en el esqueleto que tiene similaridades a tumores en huesos, etc [Tsang et al. Proc Natl Acad Sci USA. (2010) PMID: 20421483].