martes, 8 de noviembre de 2011

ADME

La concentración de un fármaco que se alcanza en su lugar de acción es la consecuencia de los siguientes procesos: 

Absorción
Distribución
Metabolización
Eliminación


ABSORCIÓN: la entrada del fármaco en el organismo que incluye los procesos de liberación de su  forma farmacéutica, disolución y absorción propiamente dicha. Comprende los procesos de liberación del fármaco de su forma farmacéutica, su disolución, la entrada de los fármacos en el organismo desde el lugar de administración, los mecanismos de transporte y la eliminación presistémica, así como las características de cada vía de administración, la velocidad y la cantidad con que el fármaco accede a la circulación sistémica y los factores que pueden alterarla.

La absorción de un fármaco depende de las siguientes características:
  •  fisicoquímicas del fármaco: PM->tamaño de la moléc, la liposolubilidad y su carácter ácido o alcalino, que junto con su pKa, condicionan el grado de ionización. De esto dependerá el mecanismo de absorción y a que velocidad Preparación farmacéutica, Para que el fármaco se absorba, debe estar disuelto. Condiciona la velocidad con que el fármaco se libera, se disgrega y se disuelve.
  •  Lugar de absorción. Dep de vía de administración (enteral: oral, paraenteral: intramuscular o subcutánea). La absorción será tanto más rápida cuanto mayor y más prolongado sea el contacto con la superficie de absorción. Como: la superficie y el espesor de la membrana, el flujo sanguíneo que mantiene el gradiente de concentración; en la administración oral, el pH del medio y la motilidad gastrointestinal, y en la administración intramuscular o subcutánea, los espacios intercelulares.
  •  Eliminación presistémica y fenómeno «primer paso». Por cualquier vía que no sea la intravenosa puede haber absorción incompleta porque parte del fármaco administrado sea eliminado o destruido antes de llegar a la circulación sistémica. Por ejemplo, por vía oral, un fármaco puede eliminarse por las heces antes que se complete su absorción, puede ser quelado, degradado por la acción del pH ácido del estómago o de las enzimas digestivas y metabolizado por las bacterias de la luz intestinal; una vez absorbido, puede metabolizarse en el epitelio intestinal en el hígado (primer paso hepático) o en los pulmones antes de llegar a la circulación sistémica. Primer paso hepático: metabolización del fármaco absorbido en el tracto gastrointestinal que llega al hígado a través de la vena porta y que se metaboliza en él antes de llegar a la circulación sistémica. La fracción de extracción hepática es la fracción del fármaco que hay en el cuerpo que se metaboliza en un solo paso por el hígado.

La constante de absorción (Ka) puede expresarse como la probabilidad que tiene una molécula de absorberse en la unidad de tiempo. Por lo tanto, cuanto más rápida sea la absorción de un fármaco, > constante de absorción y < su semivida de absorción.

La fracción de absorción biodisponible (f):es la fracción de la dosis administrada que llega a la circulación sistémica en una forma inalterada, y se obtiene dividiendo el área bajo la curva obtenida tras la administración extravascular (AUCev) por la obtenida por vía intravenosa (AUCiv), teniendo en cuenta la dosis administrada (D) por cada vía y el aclaramiento (Cl) del individuo.


 La biodisponibilidad de un fármaco indica la velocidad y la cantidad de la forma inalterada de un fármaco que accede a la circulación sistémica y, por lo tanto, está disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto. Depende no sólo de los procesos de absorción, sino también de los de distribución y eliminación. Ahora bien, cuando la distribución y la eliminación se mantienen constantes, las variaciones en la biodisponibilidad reflejan diferencias en la absorción del fármaco, sea en la velocidad de absorción, en la cantidad absorbida o en ambas. Y como expresión de su absorción, depende críticamente de la vía de administración y de la forma farmacéutica utilizadas, pero puede variar de unos individuos a otros, especialmente cuando haya factores que alteren la absorción.



DISTRIBUCIÓN del fármaco para que llegue primero del lugar de absorción a la circulación sistémica y desde  ella hasta los tejidos. Para alcancer su lugar de acción, debe atravesar diversas membranas. El paso del fármaco de la sangre a los tejidos depende de la fijación del fármaco a las proteínas del plasma, ya que sólo el fármaco libre difunde libremente a los tejidos.

Transporte en la sangre y unión a proteínas plasmáticas:
La fijación a la albúmina es la más frecuente e importante.  Su carga a pH de 7,4 es negativa, fija tanto fármacos ácidos como bases mediante enlaces iónicos y, ocasionalmente, enlaces covalentes. Los fármacos ácidos suelen fijarse a la albúmina en el sitio I (tipo warfarina) o II (tipo diazepam)


La cantidad FP depende de la concentración FL, de la constante de asociación (K1/K2), del número de sitios de fijación libres por mol de proteína y de la concentración molar de proteína.


Cinética de distribución

Compartimientos farmacocinéticas, El organismo humano está formado por múltiples compartimientos reales y ficticios. Compartimientos acuosos (agua: plasmática, intersticial y intracelular), medios no acuosos que pueden actuar como depósitos (proteínas plasmáticas y tisulares, los ác nucleicos y los lípidos intracelulares). Desde un punto de vista cinético suelen considerarse tres compartimientos, atendiendo a la velocidad con que el fármaco los ocupa y abandona:
  • central incluye el agua plasmática, intersticial e intracelular fácilmente accesible, tejidos bien irrigados(corazón, pulmón, hígado, riñón, glándulas endocrinas y SNC)
  • periférico superficial está formado por el agua intracelular poco accesible, de los tejidos menos irrigados (piel, grasa, músculo o médula ósea, así como los depósitos celulares) a los que los fármacos se unen laxamente.
  • periférico profundo incluye los depósitos tisulares a los que el fármaco se une más fuertemente y de los que, por tanto, se libera con mayor lentitud.
La distribución de un fármaco se considera:
  • monocompartimental  cuando se distribuye rápida y uniformemente por todo el organismo (se comporta como un único compartimiento central)
  • bicompartimental, los fármacos administrados por vía intravenosa difunden con rapidez al compartimiento central y con más lentitud al compartimiento periférico.
  • tricompartimental se fijan fuertemente a determinados tejidos en los que se acumulan y de los que se liberan con lentitud.
Volumen aparente de distribución (Vd) no es un volumen real sino un volumen aparente que relaciona la cantidad total del fármaco que hay en el organismo en un determinado momento con la concentración plasmática. Es el volumen en que tendría que haberse disuelto la dosis administrada de un fármaco para alcanzar la concentración plasmática observada. Dependerá del volumen real en que se distribuya el fármaco, de su unión a las proteínas del plasma y de su unión a los tejidos.

Volumen real en que se distribuyen los fármacos depende de:
  • sus caract fisicoquímicas que condicionan su paso a través de las memb y que queden confinados al plasma (3L)
  • que lleguen también al espacio intersticial (12 L), o que accedan además al agua intracelular (40L).
  • Peso del individuo (dosis/kg)
  • Proporción  de agua por kilogramo de peso, recién nacido 85 % y adulto 65 %
  • Unión a las proteínas del plasma aumenta la conc plasmática total del fármaco, la que se mide habitualmente, dando la impresión de que el fármaco se ha distribuido en un volumen menor del real.
  • Unión a los tejidos producirá bajas concentraciones en plasma, dando la impresión de que el fármaco se ha distribuido en un volumen mayor del real.
  • Al une simultáneamentea las proteínas del plasma y a los tejidos, habrá una influencia contrapuesta, de forma que el volumen de distribución de un fármaco puede ser similar al volumen real (unos 0,5 l/kg).

 ELIMINACIÓN del fármaco, sea por metabolismo principalmente hepático o por excreción del fármaco inalterado por la orina, bilis, etc. En algunos casos, este metabolismo puede producir metabolitos activos cuya presencia también deberá tenerse en cuenta.
La concentración activa del fármaco en el organismo humano disminuye como consecuencia de dos mecanismos: la metabolización y la excreción. Los fármacos liposolubles, aunque se filtren por el riñón, se reabsorben y deben metabolizarse (principalmente en el hígado) a metabolitos más polares. Estos metabolitos, junto con los fármacos hidrosolubles, se excretan principalmente por el riñón y la bilis. La mayoría de los fármacos se eliminan, en mayor o menor proporción, por ambos mecanismos. Las características de eliminación de un fármaco son importantes en el momento de elegir el fármaco adecuado en función de la duración del efecto y del número de tomas deseadas, así como para valorar los factores que pueden alterarlas.

Metabolismo (ver al final)

Excreción por orden decreciente de importancia (por vía urinaria, biliar-entérica, sudor, saliva, leche y epitelios descamados).
  • Renal: La cantidad final de un fármaco que se excreta por la orina es la resultante de la filtración glomerular y de la secreción tubular, menos la reabsorción tubular. La filtración glomerular se produce en los capilares del glomérulo renal. expresada por el aclaramiento de inulina, es de 130 ml/min en el adulto. secreción tubular (act o pasia). El transporte activo utiliza proteínas transportadoras de sustancias endógenas ( aniones orgánicos: penicilina, probenecida, salicilatos o ácido úrico) que pueden competir entre sí y cationes orgánicos que compiten igualmente entre sí). La secreción pasiva se realiza en la parte más proximal del túbulo renal a favor de un gradiente de concentración. La suma de la filtración renal y de la secreción tubular, expresadas mediante el aclaramiento de ácido paraaminohipúrico, es de 650 ml/min en el adulto. La reabsorción tubular se produce principalmente por difusión pasiva cuando la reabsorción de agua en el túbulo proximal aumenta la concentración de fármaco en su luz, invirtiendo el gradiente de concentración. La reabsorción pasiva depende de la liposolubilidad del fármaco y, por lo tanto, del pH de la orina que condiciona el grado de ionización. La alcalinización de la orina aumenta la eliminación de ácidos débiles, como barbitúricos o salicilatos, mientras que la orina ácida favorece la eliminación de bases débiles, como las anfetaminas o quinidina. La relación entre concentración urinaria (Cu) y plasmática (Cp) puede deducirse de la fórmula de Henderson-Hasselbach a partir del pH plasmático (pHp) y urinario (pHu) y del pKa del fármaco.
  • Excreción biliar. muy relacionada con los procesos de biotransformación. Se produce principalmente por secreción activa con sistemas de transporte diferentes para sustancias ácidas, básicas y neutras. Se eliminan principalmente por la bilis. Sustancias con:elevado PM, grupos polares (aniones como cationes, que pueden ser del fármaco (amonio cuaternario) o de los radicales suministrados por el metabolismo (glucuronatos o sulfatos)), no ionizables con una simetría de grupos lipófilos e hidrófilos que favorece la secreción biliar (digitoxina, digoxina y algunas h.). organometálicos.
    •   circulación enterohepática (biliar – intestinal)
  • Excreción intestinal. Los fármacos pasan de sangre a la luz intestinal, por difusión pasiva, en partes distales en que el gradiente de concentración y la diferencia de pH lo favorezcan.
  • Circulación enterohepática. Los fármacos eliminados a la luz intestinal en forma activa a través de la bilis o del epitelio intestinal pueden reabsorberse pasivamente en el intestino a favor de un gradiente de concentración. También los metabolitos pueden contribuir a esta reabsorción de fármaco mediante la acción de la flora intestinal. (Bact poseen glucuronidasas que liberan el fármaco original de su conjugado con ácido glucurónico). Estos procesos dan origen a que parte del fármaco que pasa a la luz intestinal es reabsorbido, lo que retrasa la caída de las concentraciones plasmáticas y prolonga la duración del efecto.
Aclaramiento  (Cl) de un fármaco por un órgano indica la capacidad de ese órgano para eliminarlo. Se expresa mediante el número de mL de plasma que el órgano aclara (es decir, de los que elimina totalmente el fármaco) en la unidad de tiempo. Habitualmente, no es posible calcular el aclaramiento de cada uno de los órganos que contribuyen a eliminar el fármaco del organismo, por lo que es más práctico estimar el aclaramiento corporal total (Cl) a partir de la dosis absorbida (D · f) y del área bajo la curva (AUC) de concentraciones plasmáticas:

 Aclaramiento hepático (ClH). Depende del flujo sanguíneo hepático (QH), de la fracción libre del fármaco en sangre (Fls) y de la capacidad metabólica del hepatocito o aclaramiento intrínseco (Cli).

Aclaramiento renal (ClR). Se calcula a partir de la orina recogida durante un período mayor de 5 semividas de eliminación del fármaco, dividiendo la cantidad de fármaco eliminada por la orina (concentración del fármaco en la orina por el volumen de orina) por la concentración plasmática media durante ese período (Cp) y por el tiempo  durante el cual se ha recogido la orina (t):
 
La cantidad de fármaco eliminada en la orina es la suma de la cantidad filtrada más la cantidad segregada, menos la cantidad reabsorbida. La cantidad filtrada depende de la unión a proteínas, pero la secreción tubular activa no.

Relación entre constante de eliminación, aclaramiento y volumen de distribución
La velocidad de eliminación de un fármaco depende de la capacidad excretora de los órganos de excreción y de la concentración en el plasma que accede a estos órganos. A su vez, para una misma cantidad de fármaco en el  organismo, la concentración plasmática depende del volumen aparente de distribución. Por ello, la constante de eliminación puede considerarse la resultante secundaria de dos procesos primarios: la capacidad de eliminación del organismo, expresada por el aclaramiento, y la distribución del fármaco, expresada por su volumen aparente de distribución:
    
En los fármacos en los que el efecto depende directamente de la concentración alcanzada en el lugar de acción y en los que esta concentración en la biofase está en equilibrio con la concentración plasmática, es posible establecer una relación entre el curso temporal de las concentraciones plasmáticas y el de los efectos mediante unos parámetros que conviene definir:
a) Concentración mínima eficaz (CME): aquélla por encima de la cual suele observarse el efecto terapéutico.
b) Concentración mínima tóxica (CMT): aquélla por encima de la cual suelen observarse efectos tóxicos.
índice terapéutico del fármaco: CMT/CME, >sea este índice, +fácil será conseguir efectos terapéuticos sin producir efectos tóxicos.
c) Período de latencia (PL): tiempo desde administración hasta el comienzo del efecto farmacológico, es decir, hasta que la concentración plasmática alcanza la CME.
e) Duración de la acción: también llamado tiempo eficaz (TE), es el tiempo transcurrido entre el momento en que se alcanza la CME y el momento en que desciende por debajo de ésta.

Variabilidad individual, Factores fisiológicos, patológicos y yatrógenos ( las interacciones entre fármacos administrados simultáneamente que puedan alterar la respuesta).

Farmacocinética estudia el curso temporal de las concentraciones y cantidades de los fármacos, y de sus metabolitos, en los líquidos biológicos, tejidos y excretas.

MECANISMOS DE TRANSPORTE, Las moléculas de tamaño atraviesan las membranas: Pequeño, por difusión pasiva, por difusión facilitada o por transporte activo, Grandes, por procesos de pinocitosis y exocitosis. La velocidad de difusión a través de la bicapa lipídica depende del tamaño de la molécula, de su liposolubilidad y de su grado de ionización: las moléc. pequeñas y no polares son las que difunden con mayor rapidez; las polares sin carga eléctrica difunden con rapidez si son pequeñas y con lentitud si son mayores; las ionizadas, por pequeñas que sean, no atraviesan la barrera lipídica ( usan canales ionicos o proteinas, Cuando este transporte es a favor del gradiente electroquímico, no requiere energía y se denomina difusión facilitada; cuando se realiza contra un gradiente electroquímico, consume energía y se denomina transporte activo)

La velocidad, según la ley de Fick, será tanto mayor cuanto mayor sea el gradiente de concentración, menor sea el tamaño de la molécula y mayor sea su liposolubilidad (depende del grado de ionización: la forma ionizada no difunde a través de la membrana, mientras que la forma no ionizada difundirá hasta que se equilibre la concentración a ambos lados de ella). La mayoría de los fármacos son electrólitos débiles que están más o menos ionizados dependiendo de su pK( ec. Henderson-Hasselbach) pH = pKa + log ([base]/[ácido])

Cuando la membrana separa dos medios con distinto pH, se producirá una acumulación del fármaco en el lado en que haya mayor grado de ionización: las bases en el medio ácido y los ácidos en el medio básico. En los procesos de absorción, el fármaco absorbido es retirado constantemente por la sangre, que lo transporta al resto del organismo, por lo que no llega a alcanzarse un equilibrio y el proceso continúa hasta que la absorción es completa.

La velocidad de filtración depende del tamaño de las hendiduras y de las partículas (por ello no pasa el fármaco unido a proteínas), del gradiente de concentración y de las presiones hidrostática, en la parte arterial del capilar, y coloidosmótica, en su parte venosa.

Los liposoma: favorecer el acceso de fármacos a diversas células. Son estructuras sintéticas formadas por una o más bicapas concéntricas de fosfolípidos que acomodan en su interior fármacos hidro o lipo solubles y macromoléc (como enzimas, hormonas, antígenos, material genético y otros agentes), que de esta forma consiguen acceder a células con capacidad de atrapar estos liposomas.


METABOLISMO Cuando los fármacos penetran en el organismo, algunos son transformados parcial o totalmente en otras sustancias. Las enzimas encargadas de realizar estas transformaciones se encuentran 1º en el hígado, aunque también se hallan en menor proporción en otros órganos, como riñón, pulmón, intestino, glándulas suprarrenales y otros tejidos, así como en la propia luz intestinal (mediante acción bacteriana). Existe una minoría de fármacos que no sufren transformación alguna y son excretados sin modificar. 

En lo que a los fármacos se refiere, es fácil comprobar su capacidad para modificar la síntesis de algunas de las enzimas e, incluso, para desreprimir o generar algunos de los sistemas ligados al proceso de metabolización. Las reacciones involucradas en el proceso de metabolización son múltiples y diversas, y en general puede considerarse que tienen lugar en dos fases.
·         Rx fase I o de funcionalización: rx oxidación y reducción, que alteran o crean nuevos grupos funcionales, así como reacciones de hidrólisis, que rompen enlaces ésteres y amidas liberando también nuevos grupos funcionales (aumento en la polaridad de la molécula) y det algunos o varios de estos resultados:
Ø  inactivación;
Ø  conversión de un producto inactivo en otro activo (producto original->profármaco),
Ø  conversión de un producto activo en otro tb activo (aprovechable con fines terapéuticos puede ser cualitativamente similar o distinta de la del fármaco original),
Ø  conversión de un proproducto activo en otro activo, pero cuya actividad resultatóxica.
·         Rx fase II son rx de conjugación, fármaco o el metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno, como el ácido glucurónico, el ácido acético o el ácido sulfúrico, aumentando así el tamaño de la molécula, con lo cual casi siempre se inactiva el fármaco y se facilita su excreción; pero en ocasiones la conjugación puede activar el fármaco (formación de nucleósidos y nucleótidos).

En la fase I, por lo tanto, se introducen grupos –OH, –NH2 –COOH, que permiten después las reacciones de conjugación, de las que resultan ác y bases orgánicos fuertes. Productos resultantes tienden a ser compuestos polares, hidrosolubles y, por lo tanto, más fácilmente expulsables por la orina y por la bilis.

Las reacciones de oxidación se producen preferentemente en la fracción microsómica del hígado y de otros tejidos y, en menor grado, en la mitocondrial, las de reducción en la fracción microsómica, las de hidrólisis en el plasma y en diversos tejidos, y las de conjugación en el
hígado y otros tejidos.

Una molécula determinada puede ser transformada simultáneamente en varios sitios o bien sufrir diversas transformaciones en sucesivos pasos a través del hígado. La variedad de metabolitos y la concentración de cada uno de ellos dependerán de la dotación enzimática de cada individuo. 

De lo expuesto se desprende que los procesos de metabolización, junto con los de excreción, tienden a reducir la concentración del fármaco en el plasma y en la biofase de manera que sus respectivas constantes contribuyen a definir la constante de eliminación (Ke) ( influye de manera decisiva en el nivel plasmático alcanzable en estado de equilibrio), pero dado que la biotransformación está sometida a una gran variación individual, es ella la que más contribuye a que dosis iguales consigan niveles plasmáticos distintos en individuos diferentes.



Sistema oxidativo del microsoma hepático: sistema de monooxigenasas u oxidasas de función mixta (membranas que conforman el retículo endoplásmico liso) Las actividades, requieren la integridad de un flujo de electrones que es canalizado por la NADPH-citocromo P-450-reductasa de NADPH  a complejo formado por el sustrato o fármaco con una hemoproteína denominada citP-450

NADH sede e- por NADH-citocromob5-reductasa (transfiere el NADH al citocromob5). F reducido se une al citP-450 oxidado (Fe3+)->citP-450 reducido por reductasa a citocromo P-450-Fe2+, complejo F- citp450 reducido interactúa con el O2 -> complejo terciario, el oxicitocromo P-450 (O2-P450-Fe2+-FH)-> puede disociarse -> O2–·, regenerándose la hemoproteína  férrica, citocromo P-450-Fe3+–FH. Además, el complejo recibe un segundo electrón para formar sucesivamente otros complejos, de modo que en definitiva un átomo de oxígeno es transferido al sustrato para oxidarlo y el otro reacciona con dos protones para formar H2O; el sustrato oxidado queda liberado y el citocromo P-450 se regenera en forma férrica.

Cit P-450: se denomina a un grupo de hemoproteínas que, al combinarse con el monóxido de carbono en su estado reducido, forma un complejo que absorbe la luz a 450 nm. En su mayor parte son monooxigenasas. Caracterizado + 150 formas diferentes, que constituyen una superfamilia genética. Casi todos los tejidos de  mamíferos, especialmente el hígado e intestino delgado, poseen uno o más de estos citocromos que se localizan en varias organelas, aunque principalmente lo hacen en el RE y M. Aunque algunas de las formas de citocromo P-450 son específicas de un determinado sustrato y un mismo sustrato puede ser metabolizado por más una de estas formas.
 Representan, 1º línea de defensa contra las sustancias xenobióticas, potencialmente tóxicas, a las que, al incrementar su hidrofilia, facilitan su excreción, pero a veces los metabolitos producidos en las vías metabólicas tienen mayor toxicidad, carcinógena, por lo que habrá que considerar la potencia relativa de su poder detoxificador frente a su capacidad de generar compuestos tóxicos, potencia que será factor determinante de su potencial toxicidad.

Desde un punto de vista funcional, las familias de citocromo P-450 se dividen en dos tipos:  las involucradas en la síntesis de esteroides y ácidos biliares,  y las que fundamentalmente metabolizan sustancias xenobióticas. Las CYP2D6 y CYP3A4 lasmas usadas. CYP2E1 metab del etanol

Regulación de la expresión: transcripción de la proteína
Polimorfismo genético: determinado rasgo monogénico para el cual existen dos fenotipos diferentes. El CYP2E1 interviene en la metabolización de numerosos productos, pudiendo activar metabólicamente toxinas y sustancias carcinógenas. Se expresa de modo constitutivo en el hígado humano y es inducible por varias sustancias, entre ellas el alcohol.

Reacciones oxidativas
Ø  Hidroxilación de cadenas laterales alifáticas o de anillo aromático
Ø  Desalquilación oxidativa de grupos alquilos asociados a grupos N, O y S; se suprimen radicales alquilo, que se convierten en sus respectivos aldehídos.
Ø  Desaminación oxidativa: el O sustituye a un grupo -NH2; no debe confundirse con la monoaminación oxidativa,que es una oxidación mitocondrial.
Ø  Formación de sulfóxidos: introducción de O en un radical tioéter
Ø  Desulfuración: sustitución de S por O
Ø  Oxidación e hidroxilación de aminas
Ø  Epoxidación: adición enzimática de oxígeno a través de un doble enlace. Probablemente es el método inicial del ataque oxidativo sobre un sistema aromático, ya que el epóxido (cuya existencia puede ser brevísima) puede ser convertido en fenol, en un dihidrodiol, o ser conjugado con glutatión.


Oxidaciones extramicrosómicas:  mitocondrias
Ø  Alcohol y aldehído-deshidrogenasas: enz poco específicas que oxidan diversos alcoholes y aldehídos, formados
Ø  tras la acción de la monoaminooxidasa sobre las aminas biógenas. Su coenzima es la NAD.
Ø  Oxidación de purinas: a este grupo pertenecen la xantinooxidasa y otras oxidasas que oxidan purinas metiladas.
Ø Monoaminooxidasas (MAO): son flavoproteínas mitocondriales, las que oxidan la noradrenalina, 5-Hidroxitriptamina y otras aminas biógenas
Ø  Deshalogenación.

Reducciones: fracción microsómica hepática, en otros tejidos y en las bacterias intestinales.
Ø  La nitrorreducción en el hígado puede realizarse por cuatro procesos enzimáticos: Cit P-450-reductasa, NADPH-citocromo c-reductasa, xantinooxidasa y una reductasa no identificada (cloranfenicol, niridazol, nitrobenceno)
Ø  La azorreducción actúa sobre diversos colorantes azoicos , el prontosil -> sulfanilamida, primera sulfamida (con intervención del cit P-450 o sin ella).
Ø Algunos aldehídos son reducidos a alcoholes por alcohol-deshidrogenasas: hidrato de cloral ! tricloroetanol.

Hidrólisis: son producidas por hidrolasas ampliamente distribuidas en el plasma y los tejidos: esterasas (enlace éster), amidasas (enlace arnido),  glucosidasas (enlace glucosídico) o  peptidasas (enlace peptídico: aminopeptidasa o carboxipeptidasas). La riqueza de distribución de algunas de estas enzimas influye en la rápida inactivación de los compuestos que posean estos enlaces  (la acetilcolina, péptidos con función autacoide (cininas) o con otra función (met-encefalina).


Reacciones de conjugación
El ácido glucurónico se combina con fenoles, alcoholes, aminas aromáticas y ác carboxílicos para formar los  glucurónidos correspondientes. La adición de ribosa y fosfato convierte los análogos de purina y pirimidina en nucleósidos y nucleótidos. Las aminas y los ác carboxílicos también pueden ser acilados. Síntesis de ésteres del ácido sulfúrico, así como metilaciones y transulfuraciones. Estas reacciones de conjugación son debidas a enzimas denominadas transferasas.

Glucuronidación La fracción soluble del hígado contiene enzimas que catalizan la síntesis del ác. uridindifosfato glucurónico (UDPGA) a partir de la glucosa. El UDPGA sirve como donador del ácido glucurónico para varios aceptores, ya que se combina con el fármaco o con el metabolito. Las enzimas de este proceso UDP-glucuroniltransferasas (UDPGT) y se encuentran en los microsomas del hígado y de otros tejidos.
Los glucurónidos son más solubles en agua que el compuesto del que proceden y más fácilmente excretados por la orina o por la bilis. Son poco o nada activos, pero pueden ser farmacológicamente más activos que el fármaco original (morfina-6-glucurónido, analgésico más potente que la propia morfina). Rx de glucuronidación puede originar un aumento en la toxicidad del fármaco original, glucurónidos formados pueden ser compuestos electrófilos ya que se unen de manera covalente al ADN o ARN, produciendo respt inmunológicas o procesos de teratogénesis y/o carcinogénesis.

Acilación: incorporación de un radical acilo (acetilo) a los radicales amino o carboxilo de los fármacos, por la influencia de aciltransferasas y la intervención de derivados de la coenzima A (CoA-SH).
Ø  Acetilación de aminas a partir del acetil-S-CoA (aminas alifáticas y aromáticas, sulfamidas, hidrazinas e hidrazidas): requieren la acetilación previa de la N-acetiltransferasa.
Ø  Acilación de ácidos carboxílicos (aciltransferasa)

Las N-acetiltransferasas se encuentran en muchos tejidos (hígado: hepatocitos,células reticuloendoteliales), células de mucosas (gastrointestinal). Las rx de acetilación dependen en alto grado de factores genéticos, que dan origen a acetiladores rápidos y acetiladores lentos (acetilación de la isoniazida)

Conjugación con glutatión: La mayor parte del tripéptido glutatión (glutamil-cisteinil-glicina) intracelular existe en la forma tiol (GSH). El GSH es un fuerte nucleófilo que inactiva fármacos electrófilos y carcinógenos mediante la formación de conjugados catalizados por las glutatión-transferasas (GST): localizadas principalmente en el citosol y mitocondrias. Las formas individuales de estas enzimas están formadas por subunidades: homodímeras o heterodímeras. Cada subunidad tiene actividad catalítica que es indepe de las otras subunidades, si bien los monómeros en estado disociado carecen de actividad alguna.

La actividad funcional de las GST es la destoxificación de xenobióticos, incluidos los fármacos y productos cancerígenos, en ocasiones provocan la producción de metabolitos activos capaces de rx con el ADN e iniciar la carcinogénesis. Estas enzimas son también inducibles por diferentes sustancias xenobióticas.

Conjugación con radicales sulfato:es una vía importante de la biotransf de grupos fenólico y de grupos hidroxilo alifáticos, así como de ciertos neurotransmisores, ácidos biliares e hidroxilaminas orgánicas. Las enz responsables de la conjugación con sulfato son las sulfotransferasas. La rx se lleva a cabo en el hígado y requiere una activación previa del SO2–. Los fármacos sulfoconjugados poseen radicales diversos: fenoles, esteroides fenólicos, esteroides alcohólicos, cloranfenicol, aminas aromáticas, etc.

Metilación: adición de radicales metilo a moléc farmacológicas, mediante la intervención de las metiltransferasas que se encuentran: hígado, glándulas suprarrenales, cerebro, etc. El grupo metilo ha de ser previamente activado en forma de S-adenosilmetionina (S-AM). Al ceder el grupo metilo, la S-AM se convierte en sulfoadenosilhomocisteína que se hidroliza en adenosilcisteína y homocisteína. Los principales grupos de metiltransferasas son:
Ø  O-metiltransferasas: sirven para metilar las catecolaminas y los fenoles (moléc esteroide del estradiol), y para sintetizar melatonina a partir de la N-acetilserotonina.
Ø  N-metiltransferasas: la feniletanolamina-N-metiltransferasa convierte la noradrenalina en adrenalina; otras sirven para metilar la histamina, y diversas aminas naturales (triptamina, tiramina, dopamina, etc.) y exógenas (anfetamina, efedrina, etc.).
Ø  S-metiltransferasa: mutilación del tiouracilo.
Ø  C-metiltransferasas: intervienen en la síntesis de productos endógenos.

Conjugación con ribósidos y ribósido-fosfatos: Se forman ribonucleósidos y ribonucleótidos con fármacos
análogos de las purinas y pirimidinas.

FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS
Ø  temporales, comola edad;
Ø  genéticos, como el sexo y el control genético de la dotación enzimática
Ø  fisiológicos, como el embarazo;
Ø  ambientales, en función de la exposición a contaminantes ambientales
Ø  dietéticos, en función del tipo de dieta consumida y de los contaminantes alimentarios;
Ø  estados patológicos, como la insuficiencia hepática, y
Ø  Interacciones con otros fármacos capaces de modificar el metabolismo.
Así se explica que sean los procesos de biotransformación los principales responsables de las variaciones  interindividuales en los niveles plasmáticos tras una misma dosis y de las variaciones en el curso del tratamiento en un mismo enfermo.